Edificato nella parte più alta di Ortigia, il Duomo di Siracusa sorge sui resti dell'antico tempio dorico dedicato ad Athena, fatto costruire nel V° secolo a.c. dal tiranno Gelone. Dell'antico tempio, che contava 14 colonne laterali e 6 frontali, sono ancora visibili alcune colonne del peristilio e parte dello stilobate. Alcuni preziosi reperti del tempio sono custoditi nel Museo archeologico regionale "Paolo Orsi" di Siracusa.
Diverse sono state le trasformazioni del tempio durante i secoli ed i primi cambiamenti, di cui si ha notizia, avvennero nel VII° secolo d.c., quando il vescovo Zosimo lo trasformò in basilica cristiana dedicata alla natività di Maria. Le colonne del peristilio vennero chiuse con una cinta muraria e vennero aperti in ciascun lato della cella degli archi in modo da ottenere una basilica a 3 navate con un nuovo orientamento.
Depredato dei suoi arredi sacri dagli Arabi, il Duomo subì, in epoca normanna, ulteriori trasformazioni con l'innalzamento dei muri della navata centrale e l'apertura di finestre nei muri perimetrali. Durante tale periodo il tempio raggiunse il massimo fulgore e le absidi vennero ricoperte di mosaici.
In seguito al terremoto del 1693 la Cattedrale subì profonde trasformazioni: vennero distrutte le absidi laterali, venne costruito il presbiterio al posto dell'abside centrale e la Cappella del Crocifisso (abbattendo una parte delle colonne doriche), al posto dell'abside meridionale. Ma tra le opere più significative che determinano l'attuale assetto del Duomo vi è la ricostruzione della facciata.
La facciata barocca, interamente distrutta dal terremoto, venne ricostruita tra il 1728 ed il 1753 su disegno dell'architetto trapanese Andrea Palma. Decorano il prospetto principale le statue raffiguranti la Vergine del Piliere (al centro), Santa Lucia (a destra), San Marziano (a sinistra), opere dello scultore palermitano Ignazio Marabitti (1757). Dello stesso Marabitti sono le 2 statue di San Pietro e San Paolo che affinacano la gradinata.
Dal vestibolo pregevolmente abbellito da due colonne tortili ornate, si passa all'interno diviso in tre navate. Quella centrale, coperta da un soffitto ligneo e travature del 1518 e con una pavimentazione della metà del XV° secolo, presenta all'ingresso due acquasantiere in marmo del 1802.
Lungo la navata laterale destra si aprono diverse cappelle. Tra queste da visitare vi è il Battistero , con fonte battesimale costituito da un vaso marmoreo ellenistico adorno di sette leoncini in bronzo del XIII° secolo, e la Cappella di Santa Lucia , costruita nel XVIII° secolo, che ospita un altare decorato da un paliotto argenteo di Decio Furnò (seconda metà del XVIII° secolo) sul quale è posta la nicchia che accoglie il simulacro argenteo di Santa Lucia (Padrona della città), opera del palermitano Pietro Rizzo (1599).
Più avanti vi è la Cappella del Sacramento voluta, nel XVII° secolo, dal vescovo Torres ed attribuita a Giovanni Vermexio. La cappella, a pianta poligonale, presenta una volta a botte con un ciclo di affreschi di Agostino Scilla (1657) e ospita sull'altare un ciborio di Luigi Vanvitelli (1752).
Dal fondo della navata destra si passa alla Cappella del Crocifisso, fatta edificare, a pianta rettangolare, dal vescovo Fortezza sul finire del XVII° secolo.
Uscendo dalla cappella si passa al presbiterio, distinto in due parti: la tribuna ed il coro. L'altare maggiore , di età barocca, attribuito a Giovanni Vermexio, ha per mensa un blocco dell'architrave del tempio, crollato col terremoto del 1693. Sull'altare vi è una tela raffigurante la Natività della Vergine .
Passando poi dalla navata sinistra, attraverso un'apertura che dall'esterno presenta una porta del tardo Rinascimento, si giunge su via Minerva.
Le tracce dell’antico palazzo dei Vescovi sono tutt’oggi visibili nel portico e, all’interno, in una piccola cappella, entrambi di fondazione sveva, dalle possenti volte a crociera che ricordano quelle del castello Maniace e del palazzo Bellomo. Il palazzo dovette subire dei rimaneggiamenti in periodo aragonese così come ci lascia intuire la trifora triloba emersa dal paramento murario del secondo cortile. L’attuale struttura fu voluta dal Vescovo Torres nel 1618 su progetto di Andrea Vermexio. Sul timpano della trabeazione si inserisce lo stemma del vescovo. La parte centrale della facciata, incastonata tra paraste, termina in un timpano successivamente inglobato nell’attico costruito nel 1762 su progetto dell’architetto militare Luigi Dumontier. All’interno un vestibolo retto da colonne monolitiche di granito egizio aperto nel 1744, ci introduce ad un secondo cortile, in fondo al quale fa spicco, quasi una quinta teatrale, la Casa degli Esercizi fatta erigere dal vescovo Requesenz nel 1762.